Acido Alfa Lipoico: una panoramica completa.

La scoperta dell’acido α-lipoico (abbr. ALA) risale al 1937 quando il biochimico Snell e i suoi colleghi osservarono che alcuni batteri avevano bisogno di un composto presente nell’estratto di patata per la propria crescita normale. Inizialmente questo composto fu considerato erroneamente una vitamina, così fino al 1951, quando un altro biochimico, Lester Reed, lo isolò da omogenati epatici. Egli fu in grado di purificare una piccolissima quantità di cristalli gialli di ALA da un campione di fegato del peso di più di 100 chili. L’acido α-lipoico, così chiamato per la sua solubilità nei grassi, presenta nella molecola due atomi di zolfo (theion in greco) ed otto (octo in greco) di carbonio e per questo motivo viene chiamato anche acido tioctico o acido ditiottanoico.

La presenza dello zolfo è la motivazione per il quale la sua assunzione orale conferisce all'urina quel caratteristico odore (puzza) simile a quello che si sente dopo aver mangiato gli asparagi.

L’ALA (acido 1,2-ditiolano-3-pentanoico), per la presenza di un carbonio asimmetrico, ha due possibili isomeri ottici, uno destrogiro (R-ALA) ed uno levogiro (S-ALA).

Enantiomeri R ed S dell’acido Lipoico.

Queste descrizioni le troviamo spesso nei barattoli degli integratori e stanno a rappresentare la forma con il quale è venduto il supplemento in oggetto. In natura l’ALA si trova solamente nella forma R, ed è presente nell’organismo sia in forma libera sia coniugato con residui di lisina; tale legame caratterizza questo isomero e lo rende essenziale come cofattore nei sistemi biologici. Per la sua struttura, l’ALA risulta solubile sia in ambiente acquoso che in quello lipidico, caratteristica vantaggiosa che ne rende possibile la distribuzione in tutto l’organismo, incluso il sistema nervoso centrale poiché riesce a superare la barriera ematoencefalica. Data la sua particolare struttura molecolare, l’ALA può sia andare incontro a reazioni di ossido-riduzione, che fungere da trasportatore di elettroni o di gruppi acetilici (o altri acili). La forma ossidata ALA e la forma ridotta, l'acido diidrolipoico (DHLA), rappresentano una delle più potenti coppie antiossidanti presenti in natura, indispensabili per il metabolismo energetico cellulare.

Acido α-lipoico e la sua forma ridotta Acido Diidrolipoico.

Nonostante tutto quello che abbiamo detto sinora, l'ALA inteso come integratore alimentare orale è un prodotto molto delicato, soggetto a deterioramento, con breve emivita e difficilmente assorbibile.

La via biosintetica dell’ALA non è del tutto chiarita. L’ALA è sintetizzato de novo nel fegato, partendo da un acido grasso ad otto atomi di carbonio (acido ottanoico) e da cisteina (come fonte di zolfo). Anche il suo catabolismo ha luogo nel fegato. Oltre alla sintesi endogena, l’ALA viene assorbito anche da alimenti animali e vegetali. ALA si trova in alte concentrazioni nei tessuti animali con elevata attività metabolica come cuore, fegato e reni. Fonti vegetali di ALA, elencate in ordine decrescente, sono spinaci, broccoli, pomodori, piselli, cavoletti di Bruxelles e crusca di riso. Negli alimenti l’enantiomero R si trova legato in modo covalente alla lisina delle proteine (lipoillisina), caratteristica che però ne abbassa la biodisponibilià rispetto all’ALA libero assunto come integratore o farmaco; motivo per il quale l'integrazione ha un suo significato ed una sua utilità in determinati contesti.

Il fegato e tutte le cellule dell’organismo di un individuo producono grandi quantità di ALA; purtroppo però, in vecchiaia la produzione diminuisce drasticamente e l’apporto con la dieta o meglio ancora con l’integrazione nutraceutica risulta spesso necessario.

Ma a cosa serve in soldoni l'integrazione di ALA??? Come ci siamo detti questi molecola svolge una miriade di funzioni, alcune in maniera marginale, altre in maniera più importante.

• Cofattore enzimatico essenziale nel ciclo di Krebs;

• Antiossidante (rigenerazione diretta della vitamina C e glutatione e indiretta della vitamina E);

• Antiossidante indiretto (aumenta la quantità intracellulare di ascorbato e glutatione);

• Azione chelante dei metalli;

• Effetto insulinomimetico e controllo degli zuccheri nel sangue, anche se non è l'unico e più efficace integratore sotto questo punto di vista, clicca QUI per approfondire.

Nei mitocondri, l’ALA favorisce la produzione di energia agendo da cofattore per alcuni enzimi che partecipano al processo di conversione di glucosio, acidi grassi e altre fonti energetiche in adenosin trifosfato (ATP). Attenzione però! Questo non significa che ALA è un "brucia grassi" o un prodotto dimagrante, come vogliono far credere i venditori di fumo.

ALA da solo non fa dimagrire e non è da considerarsi un prodotto "brucia grassi".

La coppia antiossidante ALA/DHLA è in grado di inattivare numerose specie radicaliche tossiche, che possono formarsi nei processi metabolici cellulari per la produzione di energia (radicale idrossilico, ossido nitrico, radicale perossilico, acido ipocloroso, ossigeno singoletto) proteggendo la cellula dai danni ossidativi derivanti dall’esposizione a queste sostanze. Il DHLA è in grado di donare i suoi due elettroni alle forme ossidate e quindi non più attive del glutatione (glutatione disulfide) e di vitamina C (radicale della vitamina C), rigenerandole a glutatione e ad ascorbato. A sua volta, la vitamina C in forma ridotta è in grado di riattivare la forma radicalica della vitamina E riducendola a tocoferolo (vitamina E attiva). Dopo la donazione dei suoi due elettroni, il DHLA ritorna alla forma ossidata di ALA che può a sua volta ridursi a DHLA e ricominciare il ciclo di rigenerazione della catena antiossidante cellulare.

Schematizzazione del ciclo di rigenerazione antiossidante cellulare.

L'Acido Alfa-Lipoico interviene nella rigenerazione del Glutatione e dell'acido ascorbico (vitamina C). Alla luce di questo è interessante la sua combinazione con N-acetilcisteina, che è un precursore del glutatione.

Oltre all’attività antiossidante diretta, ci sono studi su modelli animali che indicano che l’ALA può aumentare i livelli endogeni di ascorbato indirettamente, tramite induzione dell’uptake dal plasma. L’ALA è inoltre in grado di aumentare anche i livelli di coenzima Q10, un altro importante antiossidante cellulare.

Un’altra funzione essenziale dell’ALA è legata alla capacità di chelare i metalli pesanti. La chelazione è un processo che consente a tutti gli organismi di assimilare e utilizzare alcuni metalli, essenziali per la formazione di proteine fondamentali per la vita ed eliminare quelli tossici o in eccesso. La coppia ALA/DHLA in grado di chelare efficacemente vari metalli, quali rame, zinco, piombo, ferro in eccesso, mercurio e arsenico, limitando la loro tossicità e trasportandoli in modo da essere facilmente eliminati dall’organismo. In letteratura si trovano dati clinici sull’efficacia dell’ALA nella disintossicazione da avvelenamento cronico da mercurio, da arsenico e da cadmio.

Una delle funzioni per il quale l'ALA è sicuramente più famoso e per il quale viene spesso (e a mio avviso eccessivamente) propagandato è quella di insulino-mimetico. Numerosi studi hanno evidenziato la capacità dell’ALA di potenziare la sensibilità all’insulina nei pazienti con diabete di tipo 2, di migliorare il trasporto del glucosio e di favorirne l’ingresso all’interno della cellula, utilizzando spesso delle strade alternative a quelle attribuibili all’insulina. Questo fenomeno contribuisce alla riduzione dei livelli del glucosio nel sangue e previene diverse complicanze che si manifestano nei pazienti diabetici. La cosa però è più evidente nei diabetici, nelle persone anziane e/o nelle persone affette da insulino-resistenza; meno negli individui in salute. Per visionare prodotti più indicati a questo scopo clicca QUI.

Detto ciò; numerose evidenze dimostrano che, quando assunto oralmente, in dosi elevate rispetto a quelle presenti negli alimenti, questa sostanza non viene utilizzata dall’organismo esclusivamente come cofattore metabolico, ma come abbiamo visto esercita anche una serie di attività biochimiche dotate di un potenziale valore farmacoterapeutico. Negli ultimi anni una fiorente letteratura scientifica ne ha evidenziato possibili e promettenti utilizzi in ambito clinico, per il trattamento e la cura di importanti patologie come la neuropatia diabetica, le patologie infiammatorie ed i disturbi vascolari.

Vie di somministrazione

Gli effetti biologicamente rilevanti o terapeutici dell’ALA dipendono dalla frazione plasmatica libera e non da quella legata alle proteine, anche se credo che questa non sia una novità o un'esclusiva dell'ALA. Inoltre, solo piccole quantità di ALA proveniente dal cibo entrano in circolo sotto forma di composto libero. Per questo motivo la dieta non è in grado di rendere rapidamente disponibile il composto come antiossidante. La somministrazione di specifiche forme farmaceutiche a base di ALA aumenta rapidamente i livelli di ALA libero, rendendolo disponibile nel plasma, in quantità relativamente elevate. La prima formulazione utilizzata a scopo terapeutico in diversi studi clinici è stata la soluzione per infusione endovenosa, capace di garantire un’importante concentrazione plasmatica dell’ALA. In seguito sono state sviluppate anche alcune formulazioni orali, utilizzate, in diversi Paesi, come farmaci o integratori nutraceutici; su queste formulazioni sono stati condotti diversi studi per confrontarne l’efficacia terapeutica rispetto alla somministrazione endovenosa.

Farmacocinetica

Se somministrato per via endovenosa l’ALA ha una breve emivita, (circa 30 minuti) e viene facilmente metabolizzato ed eliminato. Se l’assunzione avviene da formulazioni orali intervengono vari parametri che possono influenzarne la biodisponibilità. I principali sono:

1. La presenza di cibo nello stomaco. A seguito di assunzione per via orale, l’ALA è velocemente assorbito e agevolmente convertito, in vari tessuti, nella sua forma ridotta e più attiva, il DHLA. Il sito di elezione per l’assorbimento dell’ALA è lo stomaco, ma poiché è strutturalmente simile agli acidi grassi a catena media, viene rapidamente assorbito anche nel tratto intestinale. Diversi studi, in vitro e in vivo, suggeriscono che l’assorbimento intestinale avvenga attivamente, il fatto che la biodisponibilità dipenda da molteplici proteine carrier, per le quali l’ALA deve competere con altri nutrienti, si accorda con l’osservazione che l’assorbimento a stomaco pieno sia minore di quello a stomaco vuoto. I dati sotto suggeriscono che l’assunzione a digiuno (30 minuti prima o 2-3 ore dopo i pasti) sia ottimale per una migliore biodisponibilità della molecola.

Parametri farmacocinetici dei due enantiomeri (R e S) di acido lipoico nell’uomo, valutati dopo assunzione per via orale di 600 mg di ALA a digiuno ed a stomaco pieno.

2. La composizione chimica della miscela di partenza (miscela racemica o isomero naturale). Sulla biodisponibilità delle miscele racemiche (RS-ALA), utilizzate nella pratica clinica corrente, è presente una ricca letteratura di studi sull’uomo. Dopo una singola dose orale di ALA in compresse, l’assorbimento arriva al valore di Tmax da 30 minuti a 1 ora. I livelli plasmatici raggiunti mostrano una proporzionalità dose dipendente tra 50 e 600 mg. Risultati analoghi sono stati osservati in uno studio di bio-equivalenza partendo dal farmaco autorizzato in commercio in Germania per somministrazione orale (Thioctacid compresse 600 mg) (Figura di seguito). Una volta assorbito il composto subisce un intenso metabolismo epatico di primo passaggio, che consente solo al 37% della dose di ALA di passare nel plasma.

Curva farmacocinetica del (RS) acido lipoico in compresse nell’uomo.

Nei diabetici che hanno un tempo di svuotamento gastrico rallentato, a causa di polineuropatia autonoma, la biodisponibilità appare ulteriormente ridotta. L’ALA si trova in equilibrio tra forma libera e quella legata alle proteine del plasma umano. Le formulazioni racemiche (RS-ALA), proprio a causa della stereoselettività di assorbimento e distribuzione, possono presentare differenze significative nei parametri farmacocinetici. Dopo la somministrazione endovenosa si osserva che tra i due enantiomeri, la concentrazione per l’enantiomero naturale R-ALA è maggiore rispetto a quella del S-ALA. Questa differenza si presenta in modo analogo anche in caso di somministrazione di ALA mediante la soluzione bevibile e la formulazione solida (compresse), confermando che in generale la biodisponibilità dell’enantiomero R-ALA è significativamente più elevata, indipendentemente dalla formulazione farmaceutica di partenza. A mio avviso però, come ho anche indicato nel mio libro che trovate QUI, le migliori sono le recenti formule in cui l'acido R-lipoico è stabilizzato, come il K-R-ALA, il Na-R-ALA; questi prodotti sono certamente più potenti del comune acido lipoico a parità di dosi.

La biodisponibilità dell’enantiomero R-ALA è significativamente più elevata rispetto al S-ALA, indipendentemente dalla formulazione farmaceutica di partenza.

3. Lo stato fisico della formulazione (formulazione solida o liquida). Un’altra importante evidenza che emerge da questi dati è la differenza significativa nei valori di concentrazione plasmatica massima (Cmax) a vantaggio della forma bevibile rispetto alle compresse. Infatti a parità di dose e di modalità di somministrazione, l’ALA bevibile raggiunge un valore 4,5 volte maggiore rispetto a quello ottenuto da formulazione solida. Tale differenza suggerisce che la dissoluzione sia un passaggio critico per la biodisponibilità dell’ALA: le compresse, sciogliendosi poco alla volta, sono soggette ad un assorbimento frazionato che rende più efficace la metabolizzazione nel fegato, mentre l’immediata disponibilità della formulazione liquida consente un rapido assorbimento che determina una saturazione transitoria dell’effetto di primo passaggio epatico, portando alla liberazione di una maggiore quantità di ALA nel plasma.

4. La stabilità dell’ALA in ambiente gastrico. La preparazione dell’isomero R-ALA puro in soluzione risulta difficoltosa per la sua tendenza a polimerizzare in assenza dell’enantiomero S. Questo comportamento inficia la disponibilità di R-ALA in caso di assunzione orale poiché ne riduce la quantità assorbibile a livello gastrico. Per ovviare a questo inconveniente, come dicevo prima, alcuni studi riportano come sia possibile salificare l’R-ALA, in modo da stabilizzare la soluzione.

A parità di dose e di modalità di somministrazione, l’R-ALA bevibile raggiunge un picco di concentrazione plasmatica (Cmax) 4,5 volte maggiore rispetto a quello ottenuto da formulazione solida. Questi risultati sono ulteriormente migliorabili con formulazioni stabilizzate che ne preservino la stabilità anche in ambiente gastrico.

Articolo liberamente ispirato a: Acido α-lipoico farmaco o integratore? Una panoramica sulla farmacocinetica, le formulazioni disponibili e le evidenze cliniche nelle complicanze del diabete. Di M. Brufani | Dipartimento di Scienze Biochimiche “A. Rossi Fanelli” - Università degli Studi di Roma.

Attenzione! Le informazioni contenute in questo articolo e nel Sito più in generale non intendono e non devono in alcun modo sostituire il rapporto diretto medico-paziente o la visita specialistica.